<mark id="9t0r5"><ins id="9t0r5"><ruby id="9t0r5"></ruby></ins></mark>

  • <noscript id="9t0r5"><bdo id="9t0r5"></bdo></noscript>
    1. <menuitem id="9t0r5"><mark id="9t0r5"><u id="9t0r5"></u></mark></menuitem>

    2. 科研進展

      廣州健康院發現H3K9甲基化酶SETDB1在多能性-全能性轉換中的作用

        

        近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱課題組在Cell系列子刊《Cell Reports》上發表了題為“SETDB1-mediated Cell Fate Transition Between 2C-like and Pluripotent States”的研究論文。該研究首次發現H3K9甲基化酶SETDB1在全能性重編程中的作用,其敲除可促進多能性向全能性轉換,且Setdb1敲除在2iL ground state 條件下可通過激活程序性壞死通路necroptosis從而引起mES細胞死亡。該研究結果表明Setdb1介導的H3K9甲基化對多能性建立以及胚胎干細胞存活的重要作用,進一步強調了SETDB1在早期胚胎發育過程中的重要地位。 

        H3K9甲基化酶SETDB1的缺失可使小鼠胚胎在E3.5-5.5天致死,且不能從其ICM中分離得到mES細胞。在mESCSETDB1缺失可導致其多能性喪失且可向滋養外胚層方向分化。一般來說,從ICM分離得到的mESC多能性并不具備向滋養外胚層分化的能力,此次的ChIP-seq結果也表明滋養外胚層相關基因并無明顯的SETDB1H3K9me3的富集。 

        陳捷凱組通過對Setdb1敲除mESCRNA-seq結果進行分析發現,Setdb1敲除的mESC大量激活2C以及ZGA時期特異表達基因,表明其可能被重編程至2C-like state,一種具有胚內胚外分化潛能的全能性狀態。之前一些研究表示Setdb1敲降并不能引起2C-like轉換,該研究發現Setdb1缺失導致2C-like轉換是劑量依賴的,所以有這種矛盾出現。進一步ChIP-seq以及Dux敲除實驗表明,Setdb1缺失介導的多能性到全能性轉換是Dux激活依賴的,在Dux敲除情況下Setdb1缺失并不能激活滋養外胚層基因。這表明mESCSetdb1缺失激活滋養外胚層基因是由于其重編程至2C-like state后的次級反應。另外,陳捷凱團隊發現,ground state抑制Setdb1介導的2C-like轉換以及滋養外胚層基因的激活是由于其多能性基因不能被降解,多能性基因Nanog過表達同樣可抑制2C-like的轉換。 

        程序性壞死necroptosis是一種不同于凋亡和傳統壞死的細胞程序性死亡方式,RIPK1RIPK3的激活是啟動necroptosis的兩個關鍵蛋白。Setdb1缺失mESC多能性不能維持且分化,但在2iL ground state條件下,Setdb1敲除的mESC多能性維持細胞卻依然不能存活。該研究發現,在2iL條件下Setdb1敲除通過激活RIPK3從而激活necroptosis引發細胞死亡,表明Setdb1對細胞存活也有調控作用。 

        該研究揭示了SETDB1介導的H3K9甲基化主要通過抑制Dux在多能性到全能性轉換中的限制作用,以及其敲除可通過激活RIPK3形成RIPK1/RIPK3壞死小體而引發程序性壞死。該研究開拓了以Setdb1為中心的表觀遺傳調控在細胞命運轉換的作用,以及為Setdb1作為早期胚胎發育缺陷中的潛在治療靶點提供了新思路。 

        論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.010

      SETDB1敲除對小鼠胚胎干細胞細胞命運調控模式圖

      a资源无限看图区